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DNA讀取復(fù)制研究有望找到遺傳病的治療方案已有新進(jìn)展

2019-05-23 09:57:34來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)

通過(guò)深入分析脫氧核糖核酸(DNA)的各個(gè)組件如何拼接在一起，兩組科學(xué)家日前揭示了DNA是如何編排和保存遺傳信息的。

新的研究向人們展示了出人意料的DNA編排變化。

要“開(kāi)啟”和“關(guān)閉”DNA上的基因，細(xì)胞內(nèi)的酶必須與核小體相互作用;核小體是含有蛋白質(zhì)的復(fù)合體，可以幫助細(xì)胞完成DNA的編排。

在這些酶中，有一種名叫Dot1L，其突變與兒童白血病相關(guān)。

而要協(xié)助募集Dot1L，一種稱為泛素的小分子蛋白標(biāo)記必須先附著到核小體上。

不過(guò)，Dot1L酶如何以物理方式連接核小體或泛素標(biāo)記一直是一個(gè)謎，如今，在第一項(xiàng)研究中，美國(guó)約翰斯·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物物理學(xué)和生物物理化學(xué)教授Cynthia Wolberger及其實(shí)驗(yàn)室博士后Evan Worden終于將謎團(tuán)解開(kāi)了。

研究人員運(yùn)用一種名為低溫電子顯微鏡(cryo-EM)的成像工具凍結(jié)了核小體和Dot1L中的分子，以此研究二者的相互作用方式。

在日前于《細(xì)胞》雜志發(fā)表的一項(xiàng)新研究中，他們發(fā)現(xiàn)了意想不到的結(jié)果：Dot1L會(huì)改變核小體的形狀，使其與Dot1L酶更緊密地結(jié)合在一起。

用cryo-EM拍攝的高分辨率圖像揭示了在核小體中心出現(xiàn)的一種前所未見(jiàn)的重大變化。連接Dot1L時(shí)，核小體中心伸出的尾部結(jié)構(gòu)向上擺，將酶固定到核小體表面，使核小體結(jié)構(gòu)發(fā)生一系列其他變化。

研究人員表示，這一觀察結(jié)果會(huì)轉(zhuǎn)變大家對(duì)遺傳疾病的看法，因?yàn)楹诵◇w結(jié)構(gòu)變化會(huì)影響細(xì)胞獲取DNA的方式。Worden表示：“這是一個(gè)新的切入點(diǎn)，甚至?xí)屛覀冇幸庀氩坏降男掳l(fā)現(xiàn)。”

了解核小體如何通過(guò)改變形狀與Dot1L緊密結(jié)合能夠幫助科學(xué)家找到以此種連接為靶標(biāo)的新治療方案，尤其是在治療兒童白血病方面。

在另一項(xiàng)研究中，科學(xué)家關(guān)注了一個(gè)在整個(gè)人體中發(fā)生數(shù)萬(wàn)億次的過(guò)程：微型“分子機(jī)器”將細(xì)胞內(nèi)的一個(gè)DNA分子復(fù)制成兩個(gè)，確切地說(shuō)是毫無(wú)差錯(cuò)地完成60億個(gè)DNA片段的復(fù)制。

“這樣的精確度簡(jiǎn)直不可思議，況且是在如此微觀的情況下。”美國(guó)基礎(chǔ)生物醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所所長(zhǎng)James Berger說(shuō)道。

科學(xué)家用“復(fù)制體”一詞來(lái)指代復(fù)制DNA的分子機(jī)器。復(fù)制體由一系列蛋白質(zhì)和酶組成，它們結(jié)合在一起形成了DNA復(fù)制機(jī)。

Berger表示：“我們已經(jīng)了解了復(fù)制體各個(gè)組件的工作原理，但我們還不清楚它們?nèi)绾卧谝黄鸸ぷ鳌?rdquo;

研究人員指出，復(fù)制體就像是一臺(tái)自給式復(fù)制機(jī)，能夠?qū)⒁粋€(gè)DNA片段復(fù)制成兩個(gè)。

帶動(dòng)這臺(tái)復(fù)制機(jī)的“發(fā)動(dòng)機(jī)”是解旋酶。解旋酶會(huì)解開(kāi)DNA雙鏈的配對(duì)和螺旋結(jié)構(gòu)，讓復(fù)制機(jī)能夠獲取并復(fù)制以遺傳密碼形式存儲(chǔ)的分子信息。

像很多汽車發(fā)動(dòng)機(jī)一樣，解旋酶由6個(gè)“氣缸”或“環(huán)”帶動(dòng)，能夠纏繞在DNA上并沿其線程移動(dòng)。

Berger的研究團(tuán)隊(duì)以細(xì)菌為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)了DnaC酶如何使解旋酶環(huán)與DNA相結(jié)合。

在日前于《分子細(xì)胞》期刊刊載的一篇報(bào)告中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)DnaC用其六臂結(jié)構(gòu)之一與解旋酶結(jié)合，使解旋酶環(huán)松散后將其打開(kāi)，再附著到DNA鏈上。至此，DnaC完成任務(wù)。

如今，Berger的實(shí)驗(yàn)室還在繼續(xù)研究DnaC如何脫離復(fù)制機(jī)復(fù)合體，解旋酶“發(fā)動(dòng)機(jī)”如何鎖定復(fù)制機(jī)復(fù)合體，以及解旋酶如何沿DNA移動(dòng)。

他們的研究結(jié)果將為確定抗菌治療的解旋酶靶標(biāo)奠定基礎(chǔ)，以便深入了解解旋酶錯(cuò)誤突變引發(fā)的遺傳疾病。

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